Ｍｃｈ拮抗薬としての（１−アジノン）置換ピリドインドール類

专利摘要:
様々な疾患の治療に用いられる医薬組成物に組み込まれる置換ピリドインドール類は、式（Ｉ）に対応する（式中、Ｒ１はＨまたは場合により置換されてもよいアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｇは、−ＣＲ１２Ｒ１３−ＮＲ５−または−ＮＲ５−ＣＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ５はＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよい複素環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０であり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または結合であり、Ｂはアリールまたはヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、但し、Ｌが直接結合である場合には、Ｂは非置換ヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールにはなり得ない）。
公开号:JP2011509937A
申请号:JP2010542381
申请日:2009-01-09
公开日:2011-03-31
发明作者:ピーター グッゾ；ジェームス グラボウスキー；マシュー；デイビッド サーマン；メイ；シャオウ ジャン；マーク ハデン；アラン；ジョン ヘンダーソン
申请人:アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド；
IPC主号:C07D471-04

专利说明:

[0001] 関連出願の相互参照
本願は、２００８年１月１１日に出願された米国仮出願第６１／０２０，５３０号および２００８年４月２９日に出願された米国仮出願第６１／０４８，６７７号の優先権を主張するものであり、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる。]
[0002] 発明の分野
本発明は、肥満の治療に有用なヒトのメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）受容体選択的拮抗薬である置換ピリドインドール類、これらの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類における肥満、不安症、鬱病および精神障害の治療方法に関する。]
背景技術

[0003] 発明の背景
肥満、ならびに糖尿病、脂質異常症、冠動脈性心疾患および特定の癌などの肥満に関連する数多くの併存疾患は、公衆衛生にとって主要な関心事である。現在利用可能な肥満の治療のための薬物治療は、有効性が限られており、それらの使用を制限する副作用を有する。従って、肥満のためのより良好な薬物療法が医学的に強く求められている。]
[0004] メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、食物摂取および体重調節に影響を与える摂食促進ペプチドとして同定されている。ＭＣＨは、エネルギー制限およびレプチン欠損の両方に応答して不確帯および外側視床下部で発現される１９個のアミノ酸からなる環状神経ペプチドである。ＭＣＨは、ラットの側脳室に注入されると摂食を刺激することが知られており、ＭＣＨのｍＲＮＡは、遺伝性肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の視床下部、絶食対照動物およびｏｂ／ｏｂ動物において上方制御される。さらに、ＭＣＨで処置された動物は、グルコース、インスリンおよびレプチン濃度の上昇を示し、ヒトのメタボリックシンドロームに似た症状を呈する(Gomori, A. Chronic infusion of MCH causes obesity in mice Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284, E583, 2002（非特許文献1）)。ＭＣＨが不足したマウスは、食欲が減退し、新陳代謝率の上昇により痩せているが、ＭＣＨを過剰発現している動物は、標準食および高脂肪食のどちらにおいても過度に体重が増加する。ＭＣＨは、他の神経系の機能にも影響を与えると考えられている(Rocksz, L. L. Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1: Multi-tasking from the hypothalamus Drug News Perspect 19(5), 273, 2006（非特許文献2）)。オーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は最近になってからＭＣＨの受容体として同定された。従って、ＭＣＨとＭＣＨ受容体との結合の阻害、すなわちＭＣＨ拮抗作用は、ＭＣＨの作用を妨げるために使用され得る(McBriar, M. D. Recent advances in the discovery of melanin-concentrating hormone receptor antagonists Curr. Opin. Drug Disc. & Dev. 9(4), 496, 2006（非特許文献3）)。]
先行技術

[0005] Gomori, A. Chronic infusion ofMCHcauses obesity in mice Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284, E583, 2002
Rocksz, L. L. Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1: Multi-tasking from the hypothalamus Drug News Perspect 19(5), 273, 2006
McBriar, M. D. Recent advances in the discovery of melanin-concentrating hormone receptor antagonists Curr. Opin. Drug Disc. & Dev. 9(4), 496, 2006]
[0006] 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物が提供され、

式中、
Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
Ｇは、−ＣＲ１２Ｒ１３−ＮＲ５−または−ＮＲ５−ＣＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ５は、Ｈ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよい複素環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０であり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１４およびＲ１５それぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または結合であり、かつ
Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである
（但し、Ｌが直接結合の場合には、Ｂは非置換ヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールにはなり得ない）。]
[0007] 発明の詳細な説明
本発明によれば、上記の式（Ｉ）で表わされる化合物は、テトラヒドロ−β−カルボリン（ここで、Ｇは−ＣＲ１２Ｒ１３−ＮＲ５−である）、またはテトラヒドロ−γ−カルボリン（ここで、Ｇは−ＮＲ５−ＣＲ１２Ｒ１３−である）のうちのいずれかの置換誘導体であってもよい。本発明のいくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨ２−ＮＲ５−であり、他の実施形態では、Ｇは−ＮＲ５−ＣＨ２−である。本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１はＨである。]
[0008] 本発明の他の実施形態によれば、Ｒ１はアルキル、例えば、メチルまたはエチルである。]
[0009] 本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ５はＨである。他の実施形態では、Ｒ５は場合により置換されてもよいアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、２−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチルおよび（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルから選択される。他の実施形態では、Ｒ５は場合により置換されてもよい複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピペリジン−４−イルおよび１−メチルピペリジン−４−イルから選択される。他の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６である。他の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７である。]
[0010] いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキル、例えば、メチル、２−プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、ピロリジン−１−イルメチル、およびジメチルアミノメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、場合により置換されてもよい複素環、例えば、ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルおよび（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルである。]
[0011] 本発明のいくつかの実施形態によれば、当該化合物は以下の構造：

を有する。]
[0012] 本発明の他の実施形態によれば、当該化合物は以下の構造：

を有する。]
[0013] 本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｌは結合である。本発明の他の実施形態によれば、Ｌは−ＣＨ２−Ｏ−である。本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２−である。本発明の他の実施形態によれば、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−である。]
[0014] 本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｂはアリール、例えばフェニルである。本発明の他の実施形態によれば、Ｂはヘテロアリール、例えばピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｂはピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである。他の実施形態では、Ｂはピリダジニル、例えばピリダジン−３−イルである。いくつかの他の実施形態では、Ｂはピリミジニル、例えば、ピリミジン−５−イルまたはピリミジン−２−イルである。本発明の他の実施形態によれば、Ｂはシクロアルキル、例えばシクロヘキシルである。]
[0015] 本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ２、Ｒ３よびＲ４はそれぞれＨである。本発明の他の実施形態によれば、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つはＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の残りは、トリフロオロメチル、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシおよびメタンチオから選択される。]
[0016] 本発明の他の実施形態によれば、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの別の１つはＣｌであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの残りの１つはＦ、Ｃｌまたはメトキシである。本発明の他の実施形態によれば、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの別の１つはＦであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの残りの１つはメトキシである。本発明の他の実施形態によれば、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの別の１つはメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの残りの１つはメチルである。]
[0017] 本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｂは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と共に、フェニル、４−トリフロオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル、２−（トリフロオロメチル）ピリミジン−５−イル、５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、シクロヘキシル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−メタンチオフェニルおよび４−メトキシ−２−メチルフェニルから選択される。]
[0018] 本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２０のうちの少なくとも１つはＨである。他の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２０のうちの少なくとも１つは、場合により置換されてもよいアルキル、例えば、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルである。]
[0019] 本発明のいくつかの実施形態によれば、当該化合物は以下から選択される。]
[0020] 本発明のいくつかの実施形態によれば、当該化合物は、その薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、上記塩はＨＣｌ塩である。また、本発明の実施形態によれば、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供される。]
[0021] また、本発明の実施形態によれば、肥満の軽減を必要とする患者に肥満の軽減に有効な量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む肥満の治療方法も提供される。]
[0022] また、本発明の実施形態によれば、不安症の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む不安症の治療方法も提供される。]
[0023] また、本発明の実施形態によれば、鬱病の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む鬱病の治療方法も提供される。]
[0024] また、本発明の実施形態によれば、非アルコール性脂肪肝疾患の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む非アルコール性脂肪肝疾患の治療方法も提供される。]
[0025] また、本発明の実施形態によれば、ＭＣＨ１受容体モジュレーターを用いた治療に感受性のある疾患または状態の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、ＭＣＨ１受容体モジュレーターを用いた治療に感受性のある疾患または状態の治療方法も提供される。]
[0026] 定義
本明細書全体を通して、用語および置換基はそれらの定義を保持する。アルキルは、直鎖状、分岐鎖状または環状炭化水素構造およびそれらの組み合わせを含むことを意図している。別段の制限がない限り、アルキルという用語は２０個以下の炭素からなるアルキルを指す。低級アルキルとは、１、２、３、４、５および６個の炭素原子からなるアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルなどが挙げられる。シクロアルキルはアルキルの一部であり、３、４、５、６、７および８個の炭素原子からなる環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。]
[0027] Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０）としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。その例としては、ベンジル、フェネチル、シクリヘキシルメチル、カンホリル(camphoryl)およびナフチルエチルが挙げられる。「フェニレン」という用語は、以下の式：

のオルト、メタまたはパラ残基を指す。]
[0028] アルコキシまたはアルコキシルとは、酸素を介して親構造に結合される直鎖状、分岐鎖状、環状の立体配置およびそれらの組み合わせを有する、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子からなる基を指す。その例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１〜４個の炭素を含む基を指す。本特許出願の目的では、アルコキシは、各酸素原子が原子、鎖または環に結合されているメチレンジオキシおよびエチレンジオキシも含み、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基は、環を形成するように該原子、鎖または環からペンダント状になっている。従って、例えば、アルコキシで置換されたフェニルは、例えば、

であってもよい。]
[0029] オキサアルキルとは、１つまたは複数の炭素（およびそれらと結合した水素）が酸素で置換されているアルキル残基を指す。その例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどが挙げられる。オキサアルキルという用語は、当技術分野で理解される通りのものが意図されており［米国化学会(the American Chemical Society)発行のNaming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstractsの¶１９６（但し¶１２７（ａ）に制限されない）を参照］、すなわち、オキサアルキルという用語は、酸素が単結合を介してその隣接する原子に結合している（エーテル結合を形成している）化合物を指す。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルとは、１つまたは複数の炭素が硫黄または窒素でそれぞれ置換されているアルキル残基を指す。その例としてはエチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルが挙げられる。]
[0030] アシルとは、カルボニル官能基を介して親構造に結合し、飽和、不飽和、芳香族およびそれらの組み合わせの、直鎖状、分岐鎖状、環状の立体配置を有する、１、２、３、４、５、６、７および８個の炭素原子からなる基を指す。アシル残基中の１つまたは複数の炭素は、親構造への結合点がカルボニルに保たれる限り、窒素、酸素または硫黄によって置換されていてもよい。その例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１〜４個の炭素を含む基を指す。]
[0031] アリールおよびヘテロアリールとはそれぞれ、置換基としての芳香族環または芳香族複素環を指す。ヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む。どちらも、５員もしくは６員の単環式の芳香族環または芳香族複素環、９員もしくは１０員の二環式の芳香族環または芳香族複素環、および１３員もしくは１４員の三環式の芳香族環または芳香族複素環を指す。６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４員の芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリンおよびフルオレンが挙げられ、５、６、７、８、９および１０員の芳香族複素環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールが挙げられる。]
[0032] アリールアルキルとは、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。その例はベンジル、フェネチルなどである。]
[0033] 置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどは、各残基中の最大３つのＨ原子がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルともいう）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルともいう）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリールオキシで置換されている、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを指す。]
[0034] 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。]
[0035] 「プロドラッグ」という用語は、生体内でより活性となる化合物を意味する。一般にプロドラッグの薬物への変換は、哺乳類の肝臓または血液中での酵素過程によって生じる。本発明の化合物の多くは、体循環に吸収されずに化学修飾され得、このような場合、体内での活性化は、（胃における酸触媒開裂におけるような）化学作用、あるいは消化管内の酵素およびミクロフローラの仲介によって引き起こされ得る。]
[0036] いくつかの置換基の特性の説明では、特定の置換基が結合して環を形成し得ると説明されている。別段の記載がない限り、そのような環は、様々な程度の不飽和（完全な飽和から完全な不飽和まで）を示し得、ヘテロ原子を含み得、低級アルキルまたはアルコキシで置換され得ることが意図されている。]
[0037] 本発明の化合物は放射標識形態で存在することができる、すなわち当該化合物は、通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子を含有し得ることが分かるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の放射性同位体としてはそれぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌが挙げられる。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む化合物も本発明の範囲に含まれる。本明細書に記載の放射性標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に当業者に周知の方法で調製することができる。好都合なことには、そのような放射性標識化合物は、非放射性標識試薬の代わりに容易に入手可能な放射性標識試薬を使用することによって、実施例およびスキームに開示されている手順を実行して調製することができる。]
[0038] 「治療または予防方法」という用語は、脂質異常に伴う症状および／または影響からの改善、予防または軽減を意味する。本明細書で使用される「予防」という用語は、急性発症を未然に防ぐか緩和するため、あるいは、慢性状態の場合にはその状態の可能性または重症度を低下させるために事前に薬剤を投与することを指す。医療技術分野の当業者（本方法の特許請求の範囲はこれらの者を対象としている）は、「予防する」という用語は絶対語ではないことを認識している。医療技術分野では、この用語は、状態の可能性または重症度を大幅に低下させるために薬物を予防的に投与することを指し、これが出願人の特許請求の範囲において意図されている意味であることが理解されるべきである。本明細書で使用されているように、患者の「治療」という場合、予防を含むことが意図されている。本願全体を通して、様々な参考文献が参照される。特許文献、特許出願、特許公報および本明細書で言及される参考文献はそれぞれ、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。]
[0039] 「哺乳類」という用語は、その辞書の意味で使用される。「哺乳類」という用語は、例えば、マウス、ハムスター、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマ、サル、イヌ（例えば、カニスファミリアリス(Canis familiaris)）、ネコ、ウサギ、モルモット、およびヒトなどの霊長類を含む。]
[0040] 本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有していてもよく、従って、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じさせ得る。各不斉中心は、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態を含むそのような可能な全ての異性体ならびにそれらの混合物を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、（−）−および（＋）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製してもよいし、従来の技術で分割してもよい。本明細書に記載の化合物は、オレフィン系二重結合または他の幾何学的非対称中心を有し、別段の定めがない場合には、当該化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。本明細書に出現するいずれの炭素−炭素二重結合の立体配置も便宜のためのみに選択されており、特定の立体配置を表わすことは意図されていない。従って、Ｅとして本明細書に恣意的に示される炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅまたは任意の割合のその２つの混合物であってもよい。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図されている。]
[0041] 本明細書で使用され、かつ当業者によって理解されるように、「化合物」という記述は、その化合物の塩、溶媒和物および包接錯体ならびに任意の立体異性形態、または任意の割合のそのようないずれの形態のその化合物の混合物をも含むことが意図されている。従って、本発明のいくつかの実施形態によれば、医薬組成物、治療方法、および化合物自体との文脈における化合物を含む本明細書に記載の化合物は、塩の形態として提供される。本発明のいくつかの実施形態によれば、その塩は塩酸塩である。]
[0042] 「鏡像体過剰率」という用語は当技術分野で周知であり、ａｂのａ＋ｂへの分解に対して以下のように定義されている。

「鏡像体過剰率」という用語は、どちらも同じ現象の測定であるという点において、「光学純度」という、より古い用語に関連している。鏡像体過剰率（ｅｅ）の値は、０〜１００の数であり、ゼロはラセミ体であり、１００は純粋な単一のエナンチオマーである。これまで９８％光学的に純粋であると呼ばれていた化合物は、現在ではより正確に９６％ｅｅと表現されている。言い換えると、９０％ｅｅは、当該材料中に１つのエナンチオマーが９５％およびその他が５％で存在することを示している。]
[0043] 「保護」、「脱保護」および「保護された」官能基という用語が本願全体を通して使用されている。そのような用語は、当業者によって良く理解されており、一連の試薬による連続的処置に伴うプロセスとの関連で使用される。その関連では、保護基は、プロセス工程時に官能基を遮蔽するために使用される基を指し、そのような工程時に遮蔽されていない官能基は反応するが、そのような反応は望ましくない。保護基はそのような工程での反応を防止するが、後に保護基を除去して元の官能基を露出させ得る。保護基の除去すなわち「脱保護」は、官能基が干渉する１つまたは複数の反応の終了後に行なわれる。従って、本発明のプロセス内のように、一連の試薬が特定されている場合には、当業者は、「保護基」として好適である基を容易に想定できる。その目的に適した基は、化学分野における標準的な教科書、例えば、T.W.Greene著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons社、ニューヨーク、１９９１年）に論じられており、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。「Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols」と題する章（１０〜８６頁）が特に注目されている。]
[0044] 以下の略語および用語は全体を通して以下に示される意味を有する：Ａｃ＝アセチル；Ｂｕ＝ブチル；ｃ−＝シクロ；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＨＯＡｃ＝酢酸；ｍｅｓｙｌ＝メタンスルホニル；ｒｔ＝室温；ｓａｔ’ｄ＝飽和；ｓ−＝２級；ｔ−＝３級；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ｔｏｓｙｌ＝ｐ−トルエンスルホニル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート。ＨＰＬＣ、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびＤＭＳＯという略語は、高速液体クロマトグラフィー、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびジメチルスルホキシドをそれぞれ表わす。Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ、ＢｏｃおよびＭｓという略語は、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ブチルオキシカルボニルおよびメタンスルホニルをそれぞれ表わす。ｄｐｐｆという用語は、１，１’−ビス−（ジホスフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。有機化学者（すなわち、当業者）が利用する略語の総合一覧がthe Journal of Organic Chemistryの各巻の創刊号に掲載されている。「Standard List of Abbreviations」と題する表の中に通常提示されている上記リストは、参照により本明細書に組み込まれる。]
[0045] 本発明の化合物は原末(raw chemical)とて投与可能であり得るが、それらを医薬組成物として提供することが好ましい。本発明の一実施形態によれば、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物が、１つまたは複数のその薬学的に許容される担体および場合により１つまたは複数の他の治療成分と共に提供される。１つまたは複数の担体は、製剤の他の成分と適合しており、かつそのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。さらに、その塩も含む「化合物」という用語に関する上記記載にも関わらず、独立請求項で化合物またはその薬学的に許容される塩に言及する場合には、「化合物」について記載している独立請求項がその塩も指すものとして理解されるため、従属請求項においてその塩に関して明確に言及していない場合であっても、そのような化合物について言及する独立請求項に従属する請求項も当該化合物の薬学的に許容される塩も含むことが理解されるであろう。]
[0046] 当該製剤としては、経口投与、非経口投与（皮下、皮内、筋肉内、静脈および関節内投与を含む）、直腸および局所投与（経皮、口腔、舌下および眼球内投与を含む）に適した製剤が挙げられる。最も好適な経路は、レシピエントの状態および障害によって異なり得る。当該製剤は、都合良く、単位剤形で提供され得、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製され得る。そのような方法は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物（「活性成分」）を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、当該製剤は、活性成分を液体担体または微粉化した固体担体あるいはその両方と均一かつ密接に混合した後、必要であれば、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。]
[0047] 経口投与に適した製剤は、一定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの分離単位として、粉末剤または顆粒剤として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提供してもよい。また、当該活性成分は、巨丸剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。]
[0048] 錠剤は、場合により１つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠は、好適な機械中で、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動性形態の活性成分を圧縮して調製され得る。湿製錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉状化合物の混合物を成形して作製され得る。錠剤は、場合により被覆したり刻み目を入れてもよく、その中の活性成分を除法放出、遅延放出または制御放出するように製剤化してもよい。]
[0049] 当該医薬組成物は、「薬学的に許容される不活性担体」を含んでいてもよく、この表現は、１つまたは複数の不活性賦形剤を含むことが意図されており、不活性賦形剤としては、澱粉、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。所望であれば、本開示の組成物の錠剤製剤を標準的な水溶液法または非水溶液法で被覆してもよく、「薬学的に許容される担体」は、制御された放出手段も包含する。]
[0050] また、医薬組成物は、場合により、他の治療成分、凝固阻止剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、香料、乾燥剤、可塑剤、染料なども含んでいてもよい。そのような任意成分はいずれも製剤の安定性を確実にするために式Ｉの化合物と適合するものでなければならない。当該組成物は、必要に応じて、例えばラクトース、グルコース、フラクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニット、澱粉、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、およびそれらの水和物、アミノ酸類（例えば、アラニン、グリシンおよびベタイン）、ペプチド類、ならびにタンパク質（例えば卵白）などの他の添加剤を含有していてもよい。]
[0051] 薬学的に許容される担体および薬学的に許容される不活性担体および上記付加的成分として使用される賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗菌剤および被覆剤が挙げられるが、これらに限定されない。]
[0052] 成人の用量範囲は、一般に経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。分離単位で提供される錠剤または他の投与形態は、都合良く、そのような用量またはその数倍の量、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇの単位で有効な量の式Ｉの化合物を含有し得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。ただし、採用される用量は、患者の年齢および性別、治療される正確な障害ならびにその重症度を含む複数の要因によって異なる。用量単位（例えば、経口用量単位）は、例えば、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）の本明細書に記載の化合物を含むことができる。]
[0053] 医薬組成物およびその製剤についてのさらなる情報は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著「The Science and Practice of Pharmacy」第２０版（２０００年）を参照されたい。当該薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節中）、皮内、口腔、眼内（眼球内を含む）、鼻腔内（カニューレを用いることを含む）、あるいは他の経路によって投与することができる。当該薬剤は、経口で、例えば、一定量の活性成分を含有する錠剤またはカシェ剤、ゲル剤、小丸薬、ペースト剤、シロップ剤、巨丸剤、舐剤、スラリー剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として、ミセル製剤を介して（例えば、国際公開第ＷＯ９７／１１６８２号を参照）、リポソーム製剤を介して（例えば、欧州特許第７３６２９９号、国際公開第ＷＯ９９／５９５５０号および第ＷＯ９７／１３５００号を参照）、国際公開第ＷＯ０３／０９４８８６号に記載の製剤を介して、あるいはいくつかの他の形態で投与することができる。また、当該薬剤は、経皮的に（すなわち、リザーバ型またはマトリックス型パッチ、極微針、熱穿孔(thermal poration)、皮下注射針、イオン導入、電気穿孔、超音波または他の超音波導入形態、ジェット式注射あるいは上記方法のいずれかの組み合わせ（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚら、２００４年、Nature Reviews Drug Discovery 3:115）によって）投与することもできる。当該薬剤は、局所的に、例えば、損傷部位において損傷した血管に投与することができる。当該薬剤は、ステントに被覆することができる。当該薬剤は、米国特許出願公開第２００２００６１３３６号に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いる高速経皮粒子注入技術を用いて投与することができる。さらなる粒子製剤が国際公開第ＷＯ００／４５７９２号、国際公開第ＷＯ００／５３１６０号および国際公開第ＷＯ０２／１９９８９号に記載されている。硬膏剤およびその吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含有する経皮製剤の一例が国際公開第ＷＯ８９／０４１７９号に記載されている。国際公開第ＷＯ９６／１１７０５号は、経皮投与に適した製剤を示している。]
[0054] 当該薬剤は、座剤の形態で、あるいは他の膣内または直腸内手段によって投与することができる。当該薬剤は、国際公開第ＷＯ９０／０７９２３号に記載されている膜貫通製剤で投与することができる。当該薬剤は、米国特許第６，４８５，７０６号に記載されている脱水粒子を介して非侵襲的に投与することができる。当該薬剤は、国際公開第ＷＯ０２／４９６２１号に記載されている腸溶性薬物製剤で投与することができる。当該薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号に記載されている製剤を用いて鼻内に投与することができる。非経口注射に適した製剤が国際公開第ＷＯ００／６２７５９号に記載されている。当該薬剤は、米国特許出願公開第２００３０２０６９３９号および国際公開第ＷＯ００／０６１０８号に記載されているカゼイン製剤を用いて投与することができる。当該薬剤は、米国特許出願公開第２００２００３４５３６号に記載されている微粒子製剤を用いて投与することができる。]
[0055] 当該薬剤は、単独で、あるいは他の好適な構成成分と組み合わせて、気道内注入（注射器による溶液の肺への送達）、リポソームの気管内送達、ガス注入（注射器または任意の他の同様な装置による肺への粉末製剤の投与）およびエアロゾル吸入（但し、これらに限定されない）を含むいくつかの技術を利用する肺経路によって投与することができる。エアロゾル（例えば、ジェットまたは超音波ネブライザ、定量吸入器（ＭＤＩ）、および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ））も鼻腔内投与で使用することができる。エアロゾル製剤は、気体媒質中の固形物および液滴の安定な分散液または懸濁液であり、ヒドロフルオロアルカン類（ＨＦＡ、すなわちＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはそれらの混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または、Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ１１、１２および／または１１４の混合物などの他のクロロフルオロカーボン噴射剤）、プロパン、窒素などの加圧された許容可能な噴射剤中に入れることができる。経肺製剤は、脂肪酸類および糖類などの透過促進剤、キレート剤、酵素阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例えば、グリココール酸、サーファクチン、スパン８５およびナファモスタット）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）およびエタノール（通常は最大５重量％だが、場合により最大２０重量％）を含んでいてもよい。エタノールは、絞り弁の機能を向上させ、かつ場合によっては分散液の安定性も向上させることができるため、エアロゾル組成物に通常含まれている。]
[0056] また、経肺製剤は界面活性剤を含んでいてもよく、界面活性剤としては胆汁塩および米国特許第６，５２４，５５７号および本明細書中の参考文献に記載されているものが例として挙げられるが、これらに限定されない。米国特許第６，５２４，５５７号に記載されている界面活性剤、例えば、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質またはアルキル糖は、それらのうちのいくつかが製剤中の化合物の吸収を促進させることが報告されているため好都合である。]
[0057] 本発明では、適当な担体と混合された治療的に有効な量の活性化合物を含み、かつ乾燥粉末吸入器と共に使用されるように構成された乾燥粉末製剤も適している。本発明の乾燥粉末製剤に添加できる吸収促進剤としては、米国特許第６，６３２，４５６号に記載されているものが挙げられる。国際公開第ＷＯ０２／０８０８８４号は、粉末の表面改質のための新しい方法について記載している。エアロゾル製剤としては、米国特許第５，２３０，８８４号、米国特許第５，２９２，４９９号、国際公開第ＷＯ０１７／８６９４号、国際公開第ＷＯ０１／７８６９６号、米国特許出願公開第２００３０１９４３７号、米国特許出願公開第２００３０１６５４３６号および国際公開第ＷＯ９６／４００８９号（植物油を含む）のエアロゾル製剤が挙げられる。吸入に適した叙放性製剤が、米国特許出願公開第２００１００３６４８１Ａ１号、第２００３０２３２０１９Ａ１号および米国特許出願公開第２００４００１８２４３Ａ１号ならびに国際公開第ＷＯ０１／１３８９１号、国際公開第ＷＯ０２／０６７９０２号、国際公開第ＷＯ０３／０７２０８０号および国際公開第ＷＯ０３／０７９８８５号に記載されている。]
[0058] 微小粒子を含有する経肺製剤が、国際公開第ＷＯ０３／０１５７５０号、米国特許出願公開第２００３０００８０１３号および国際公開第ＷＯ００／００１７６号に記載されている。安定なガラス状粉末を含有する経肺製剤が米国特許出願公開第２００２０１４１９４５号および米国特許第６，３０９，６７１号に記載されている。他のエアロゾル製剤が欧州特許第１３３８２７２Ａ１号、国際公開第ＷＯ９０／０９７８１号、米国特許第５，３４８，７３０号、米国特許第６，４３６，３６７号、国際公開第ＷＯ９１／０４０１１号および米国特許第６，２９４，１５３号に記載されており、米国特許第６，２９０，９８７号は、エアロゾルまたは他の手段を介して投与できるリポソーム系製剤について記載している。]
[0059] 吸入用の粉末製剤が米国特許出願公開第２００３００５３９６０号および国際公開第ＷＯ０１／６０３４１号に記載されている。当該薬剤は、米国特許出願公開第２００１００３８８２４号に記載されているように鼻腔内に投与することができる。ネブライザでエアロゾルを生成するために緩衝食塩水溶液および類似の媒体に入れた薬剤が通常用いられる。単純なネブライザはベルヌーイの定理で動作し、空気または酸素の流れを用いて噴霧粒子を生成する。より複雑なネブライザは、超音波を用いて噴霧粒子を生成する。どちらの種類も当技術分野では周知であり、「Sprowls’ American Pharmacy and Remington’s The Science and Practice of Pharmacy」などの標準的な薬学の教科書に記載されている。]
[0060] エアロゾルを生成するための他の装置は、圧縮ガス、通常は加圧容器内で当該薬剤および任意の必要な賦形剤と混合されたヒドロフルオロカーボン類およびクロロフルオロカーボン類を用い、これらの装置も同様に「Sprowls and Remington」などの標準的な教科書に記載されている。]
[0061] 当該薬剤は、半減期を向上させるためにリポソームに組み込むことができる。また、当該薬剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖に結合させることもできる。ペグ化方法およびＰＥＧ複合体（すなわちＰＥＧ系ヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）を含有するさらなる製剤については「Harris and Chess, Nature Reviews Drug Discovery 2:214-221」および本明細書中の参考文献に記載されている。当該薬剤は、ナノ渦巻形(nanocochleate)または渦巻形の送達媒体(BioDelivery Sciences International)を介して投与することができる。当該薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号に記載されているような製剤を用いて経粘膜的に(すなわち、膣、目または鼻などの粘膜面を介して）送達することができる。当該薬剤は、国際公開第ＷＯ８８／０１１６５号に記載されているようにマイクロカプセルに製剤化することができる。当該薬剤は、米国特許出願公開第２００２００５５４９６号、国際公開第ＷＯ００／４７２０３号および米国特許第６，４９５，１２０号に記載されている製剤を用いて口腔内に投与することができる。当該薬剤は、国際公開第ＷＯ０１／９１７２８Ａ２号に記載されているナノエマルジョン製剤を用いて送達することができる。]
[0062] 本発明の実施形態を代表する化合物を表１に示す。一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて、例えば以下に記載するような一般的な反応スキームに示されている方法またはその変更形態で調製してもよい。これらの反応では、本来知られているがここには述べられていない変形形態を使用することも可能である。]
[0063] 本発明の化合物を得るプロセスを以下に示す。本発明の他の化合物は、本明細書に例示されている合成に類似した方法で調製してもよい。以下の手順はそのような方法を示す。さらに、本明細書に示す合成によって特定の立体化学構造を有するエナンチオマーを調製し得るが、任意の立体異性形態の式Ｉの化合物も本発明の範囲に含まれ、本明細書に示されている形態以外の立体異性形態の式Ｉの化合物の調製は、本明細書に示されている手順によって化学技術分野の当業者には明らかであろう。]
[0064] 合成方法
スキーム１

式３（式中、Ｒ１４はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物は、加熱／酸性条件下で、３−ブロモフェニルヒドラジンまたは４−ブロモフェニルヒドラジン（式１）（またはその塩）およびピペリジノン（式２）から調製することができる。化合物３の任意のＮ５−アルキル化またはＮ５−保護によって、式３（式中、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどのアルキルまたは保護基である）の化合物を得ることができる。任意のＮ２−保護基Ｒ５の除去および還元的アミノ化、アルキル化またはアシル化によって、式３（式中、Ｒ５はアルキルまたはアシルである）の化合物を得ることができる。]
[0065] スキーム２

式１（式中、Ｒ１４はＨまたはハロゲンである）の化合物を、加熱条件下で式４（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ１６はアルキルである）の化合物およびＺｎＣｌ２などのルイス酸で処理して、式５の化合物を得ることができる。式５の化合物を、加熱／酸性条件下でグリオキシル酸エチルで処理して、式６（式中、Ｒ１０およびＲ１１はＨである）の化合物を得ることができる。あるいは、式５の化合物を、加熱／酸性条件下でケトンで処理して、式６（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により置換されてもよいアルキルである）の化合物を得ることができる。また、式５の化合物を、塩基性条件下で酸塩化物で処理し、次いでＰＯＣｌ３と共に加熱し、最後にＮａＢＨ４などの還元剤で処理して、式６（式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は場合により置換されてもよいアルキルである）の化合物を得ることもできる。テトラヒドロカルボリン環のＮ２位の保護によって、式７（式中、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基である）の化合物を得ることができる。テトラヒドロカルボリン環のＮ９位の保護によって、式８（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基である）の化合物を得ることができる。あるいは、化合物７を水素化ナトリウムなどの塩基およびアルキル化剤で処理して、式８（式中、Ｒ１は場合により置換されてもよいアルキルである）の化合物を得ることができる。Ｎ２−保護基Ｒ５の任意の除去および還元的アミノ化、アルキル化またはアシル化によって式８（式中、Ｒ５はアルキルまたはアシルである）の化合物を得ることができる。]
[0066] スキーム３

式１２（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、ＹはＣＨである）の化合物は、式９（式中、Ｘ１は、塩素、臭素またはヨウ素であり、ＹはＣＨである）の化合物を、式１０（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｚ１はＢ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１７）２、ＳｎＲ１７３などであり、Ｒ１７はアルキルである）の化合物、パラジウム（０）などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式１１（式中、Ｌは直接結合である）の化合物を得ることによって調製することができる。あるいは、Ｚ１が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｂがアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである場合には、式１０の化合物を加熱条件下で水素化ナトリウムなどの塩基および式９の化合物で処理して、式１１（式中、Ｌは−ＣＨ２Ｏ−である）の化合物を得ることができる。次いで、式１１の化合物を、加熱条件下で無水酢酸で処理し、次いで、周囲条件〜加熱条件下でメタノールおよび水またはメタノールおよび水酸化ナトリウムで処理して、式１２（式中、Ｌは−ＣＨ２Ｏ−または直接結合である）の化合物を得ることができる。]
[0067] スキーム４

あるいは、式１２（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、ＹはＣＨである）の化合物は、式１３（式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であり、ＹはＣＨである）の化合物を、式１０（式中、Ｚ１は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ１７）２、Ｂ（ＯＲ１７）２、ＳｎＲ１７３などであり、Ｒ１７はＨまたはアルキルである）の化合物、パラジウム（０）などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式１４（式中、Ｌは、Ｚ１によって−ＣＨ＝ＣＨ−または直接結合である）の化合物を得ることによって調製することもできる。Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、式１４の化合物を水素雰囲気下でパラジウム炭素で処理して、式１４（式中、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２−である）の化合物を得ることができる。あるいは、Ｚ１が−ＣＨ２ＯＨである場合には、式１０の化合物を加熱条件下で式１３の化合物、ヨウ化銅などの触媒、３，４，７，８−テトラメチルフェナントロリンなどのリガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基で処理して、式１４（式中、Ｌは−ＣＨ２Ｏ−である）の化合物を得ることができる。次いで、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または直接結合である場合には、式１４の化合物を酸性条件下で加熱して式１２（式中、Ｌはそれぞれ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または直接結合である）の化合物を得ることができる。]
[0068] スキーム５

あるいは、式１２（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、ＹはＮである）の化合物は、式１５（式中、ＹはＮであり、Ｒ１８はテトラヒドロピラン−２−イルなどの保護基である）の化合物から調製することができる。化合物１５のヒドロキシル基を適当な活性化基に変換して式１６の化合物を得ることができる。Ｚ２がトリフラートである場合には、式１５の化合物を、冷却条件下で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびトリエチルアミン、ピリジンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で処理して、式１６の化合物を得ることができる。式１６の化合物を、加熱条件下で式１０（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｚ１は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ１７）２、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１７）２、ＳｎＲ１７３などであり、Ｒ１７はアルキルである）の化合物、パラジウム（０）などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基によって処理して、式１７（式中、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または直接結合である）の化合物を得ることができる。化合物１７の保護基Ｒ１８の除去によって式１２の化合物を得ることができる。]
[0069] スキーム６

式１８（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または結合であり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ１４はＨまたはハロゲンであり、Ｒ５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物は、式３（式中、Ｒ５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基である）の化合物を、加熱条件下でヨウ化銅などの触媒、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリンなどのリガンド、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの塩基および式１２（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または結合であり、ＹはＣＨまたはＮである）の化合物で処理することによって調製することができる。Ｎ２−保護基Ｒ５の除去およびその後の還元的アミノ化またはアルキル化によって式１８（式中、Ｒ５は、場合により置換されてもよいアルキル基である）の化合物を得ることができる。]
[0070] あるいは、脱保護後に、Ｎ２をアシル化して式１８（式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環である）の化合物を得ることができる。さらに、Ｒ１が保護基である場合には、その保護基を除去して式１８（式中、Ｒ１はＨである）の化合物を得ることができる。]
[0071] あるいは、Ｒ１保護基の除去後に、Ｎ５をアルキル化して式１８（式中、Ｒ５は場合により置換されてもよいアルキルである）の化合物を得ることができる。]
[0072] スキーム７

式１９（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または結合であり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ１４はＨまたはハロゲンであり、Ｒ５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物は、式３（式中、Ｒ５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基である）の化合物を、加熱条件下で、ヨウ化銅などの触媒、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリンなどのリガンド、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの塩基および式１２（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または結合であり、ＹはＣＨまたはＮである）の化合物で処理することによって調製することができる。Ｎ２−保護基Ｒ５の除去およびその後の還元的アミノ化またはアルキル化によって式１８（式中、Ｒ５は、場合により置換されてもよいアルキル基である）の化合物を得ることができる。]
[0073] あるいは、脱保護後に、Ｎ２をアシル化して式１８（式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環である）の化合物を得ることができる。さらに、Ｒ１が保護基である場合には、その保護基を除去して式１８（式中、Ｒ１はＨである）の化合物を得ることができる。]
[0074] あるいは、Ｒ１保護基の除去後に、Ｎ５をアルキル化して式１８（式中、Ｒ５は場合により置換されてもよいアルキルである）の化合物を得ることができる。]
[0075] スキーム８

式２０（式中、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ１４はＨまたはハロゲンであり、Ｒ５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物を、水素およびパラジウム炭素などの触媒で処理して、式２１の化合物を得ることができる。式２１の化合物のヒドロキシル基を適当な活性化基に変換して式２２の化合物を得ることができる。Ｚ２がトリフラートである場合には、式２１の化合物を、冷却条件下でトリフルオロメチルスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびピリジンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で処理して、式２２の化合物を得ることができる。式２２の化合物を加熱条件下で式１０（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｚ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ１７）２、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１７）２、ＳｎＲ１７３などであり、Ｒ１７はアルキルである）の化合物、パラジウム（０）などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式１８（式中、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または直接結合である）の化合物を得ることができる。Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、式１８の化合物を水素雰囲気下でパラジウム炭素で処理して、式１８（式中、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２−である）の化合物を得ることができる。]
[0076] スキーム９

式２３（式中、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ１４は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物を水素およびパラジウム炭素などの触媒で処理して、式２４の化合物を得ることができる。式２４の化合物のヒドロキシル基を適当な活性化基に変換して式２５の化合物を得ることができる。Ｚ２がトリフラートである場合には、式２４の化合物を、冷却条件下で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびピリジンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で処理して、式２５の化合物を得ることができる。]
[0077] 式２５の化合物を加熱条件下で式１０（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｚ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ１７）２、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１７）２、ＳｎＲ１７３などであり、Ｒ１７はアルキルである）の化合物、パラジウム（０）などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式１９（式中、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または直接結合である）の化合物を得ることができる。]
[0078] Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、式１８の化合物を水素雰囲気下でパラジウム炭素で処理して、式１８（式中、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２−である）の化合物を得ることができる。]
[0079] スキーム１０

式２６（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または結合であり、Ｇは、−ＣＲ１２Ｒ１３−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＲ１２Ｒ１３−であり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物を、２−ブロモプロパンなどのハロゲン化条件下および加熱条件下で処理して、式２７（式中、Ｒ１５は臭素などのハロゲンである）の化合物を得ることができる。]
[0080] 特に断りのない限り、民間の供給業者から得られる試薬および溶媒を使用した。３００、４００または５００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ分光計を用いてプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で示し、結合定数Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。Finnigan LCQ DuoLCMSイオントラップエレクトロスプレーオン化（ＥＳＩ）またはmass Varian 1200Lシングル四重極質量分光計（ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（ＥＳＩ）のいずれか一方を用いて質量スペクトルを収集した。標準的な溶媒勾配プログラム（方法Ａまたは方法Ｂ）を用いて、２５４ｎｍまたは２２３ｎｍでのＵＶ検出によってLuna C18(2)カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）またはGemini C18カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を達成した。

方法Ａ：

Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル

方法Ｂ：

Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル]
[0081] 実施例１：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

３−ブロモフェニルヒドラジン（４０．０ｇ、０．１７９ｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−４−オキソ−ピペリジン（３５．４ｇ、０．１７９ｍｏｌ）をエタノール（３６８ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（７２ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を１８時間加熱還流し、濃縮して、１０％ＮＨ４ＯＨ／メタノール（１０％、１００ｍＬ）で塩基性化した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）中に懸濁させた。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（３９．２ｇ、０．１７９ｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６．４ｍＬ、０．３５８ｍｏｌ）を添加し、反応は室温で１８時間進行した。混合物を０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、有機相を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。得られた位置異性体の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５）で精製して、黄色の固体としてより極性の表題化合物（２６．２ｇ、４２％）を得た。]
[0082] ｂ）７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、４．１９ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を、窒素下室温で、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．６ｇ、０．０７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に数回に分けて添加した。１時間後、ヨウ化メチル（１４．８ｇ、６．４７ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ）を添加し、さらに２時間反応を進行させた。混合物の反応を水で停止させると、固体が溶液から沈殿した。従って、懸濁液をＨ２Ｏで２Ｌまで希釈し、濾過した。固体を水で十分に洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。これにより、表題化合物（２２．４ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。]
[0083] ｃ）７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリドン（３．８５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシキノリン（４１８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に懸濁させ、空気を真空下で１５分間除去した。次いで、その系を窒素で置換した。このプロセスを繰り返した後、ヨウ化銅（５４７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。真空排気／窒素置換プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１００〜１２０℃まで１８時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌに分配し、有機相を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０〜９８：２〜９５：５〜９２：８〜９０：１０）で精製して、表題化合物（４．７１ｇ、５１％）を黄色の固体として得た。]
[0084] ｄ）４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。反応を１８時間進行させた。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に分配した。有機相を除去し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（８．１ｇ、８５％）の遊離塩基を黄色の固体として得た。生物学的試験のために遊離塩基の一部をＨＣｌ塩に変換した。]
[0085] 実施例２：４−（ベンジルオキシ）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．５６ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に分配した。有機相を除去し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８５％塩化メチレン、６０分間）で精製して、表題化合物の遊離塩基を得た。これを２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを用いてＨＣｌ塩に変換して表題化合物（５．５７ｇ、６１％）を黄色の固体として得た。]
[0086] 実施例３：４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ヨードエタノール（１７μＬ、３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８５％塩化メチレン、３０分間）で精製して遊離塩基を得た。これをＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）に変換して表題化合物（２２ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。]
[0087] 実施例４：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−クロロアセチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）の混合物に溶解し、塩化クロロアセチル（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間激しく撹拌した後、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（７４ｍｇ、９７％）を回転異性体の混合物であるベージュ色の固体として得た。ESI MS m/z 462 [M + H]+]
[0088] ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−クロロアセチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（５４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。その画分を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に分配することによって遊離塩基に変換した。有機相を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）への変換によって、表題化合物（７４ｍｇ、９７％）をベージュ色の固体として得た。]
[0089] 実施例５：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモエタン（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流したが反応は全く起こらなかった。混合物を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮａＩ（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を加熱還流した。この場合も、反応は全く起こらなかった。次いで、１，１，１−トリフルオロエチルトリフラート（７６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流した。１．５時間後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８５％塩化メチレン、３０分間）で精製した。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後、ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）への変換によって表題化合物（６ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。]
[0090] 実施例６：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、１，１，１−トリフルオロ−３−ブロモプロパン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水に分配した。水相を除去し、有機相を５％ＬｉＣｌで洗浄し（５回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８５％塩化メチレン、３０分間）による精製後、ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）への変換によって表題化合物（１２ｍｇ、１６％）を黄色の固体として得た。]
[0091] 実施例７：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）および４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４２ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、不純物を含有した表題化合物（７３ｍｇ、１９％）を固体として得た：ESI MS m/z 554 [M + H]+。]
[0092] ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

５−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）に添加した。反応を３時間進行させた。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）への変換によって表題化合物（２６ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。]
[0093] 実施例８：４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、表題化合物（１４３ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。]
[0094] ｂ）４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

７−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。反応を３時間進行させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して表題化合物（９５ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。]
[0095] 実施例９：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、表題化合物（１２６ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得た。]
[0096] ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

５−メチル−７−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。反応を３時間進行させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して表題化合物（９０ｍｇ、８０％）を黄色の固体として得た。]
[0097] 実施例１０：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、表題化合物（９８ｍｇ、４５％）を緑黄色の固体として得た。]
[0098] ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

５−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。反応を３時間進行させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して表題化合物（４５ｍｇ、５０％）を淡黄色の固体として得た。]
[0099] 実施例１１：４−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（４−クロロフェニル）ピリジン１−オキシド
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：５５１０９１４

４−クロロピリジンＮ−オキシド（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌおよびＫ２ＣＯ３（４．７８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に懸濁させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））（２２５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下に２０分置いた後、窒素で置換した。このプロセスを繰り返し、反応混合物を１２０℃まで３時間加熱し、冷却して、酢酸エチルとブラインに分配した。水相を除去し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５、次いで塩化メチレン／ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５〜９０：１０）で精製して、表題化合物（１．０５ｇ、４４％）を灰色の固体として得た。]
[0100] ｂ）４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（４−クロロフェニル）ピリジン１−オキシド（１．０４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２５ｍＬ）を２４時間加熱還流した。次いで、混合物を濃縮し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間加熱還流した後、冷却および濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／ＭｅＯＨ、１００：０〜９８：２〜９５：５〜９０：１０）で精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。]
[0101] ｃ）７−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、不純物を含んだ表題化合物（５９ｍｇ、１８％）を固体として得た：ESI MS m/z 490 [M + H]+。]
[0102] ｄ）４−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

７−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。反応を３時間進行させた。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）への変換によって表題化合物（２２ｍｇ、４０％）を淡黄色の固体として得た。]
[0103] 実施例１２：４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３２ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５）で精製して、表題化合物（５６ｍｇ、２０％）を黄色の固体として得た。]
[0104] ｂ）４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

７−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。反応を３時間進行させた。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）への変換によって表題化合物（２２ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。]
[0105] 実施例１３：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）と４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、反応が完了するまで９０℃で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、表題化合物（１．１２ｇ、７２％）を黄色の発泡体として得た。]
[0106] ｂ）８−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、９１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．１４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、反応を水で停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して８−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これを精製せずに直接使用した。]
[0107] ８−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填(back-fill)した。反応混合物を１３０℃まで加熱し、１３０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、セライト層で濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物（０．２８ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。]
[0108] ｃ）４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

８−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）溶液に１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。得られた固体を真空下で乾燥して表題化合物（１４２ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。]
[0109] 実施例１４：４−（ベンジルオキシ）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド（３０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２ｍｇ、９８％）を黄色の固体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（１００ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。]
[0110] 実施例１５：２−（ピロリジン−１−イル）エチル−７−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸塩酸塩の調製

４−ベンジルオキシ−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまでアルゴン下室温で撹拌した。反応を水で停止させ、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、２−（ピロリジン−１−イル）エチル−７−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸塩（５６ｍｇ、４４％）を黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（４４ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。]
[0111] 実施例１６：４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−ベンジルオキシ−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、塩化２−クロロアセチル（２９μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＭＦに溶解した。ＤＭＦ溶液に（ＣＨ３）２ＮＨ（６４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、反応が完了するまで７０℃で撹拌した。これを冷却した後、反応を水で停止させ、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５８ｍｇ、５１％）を黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（３１ｍｇ、５０％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。]
[0112] 実施例１７：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−ベンジルオキシ−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、反応が完了するまで７０℃で撹拌した。これを冷却した後、反応を水で停止させ、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ、２７％）を黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（３０ｍｇ、８０％）を黄色の固体として得た。]
[0113] 実施例１８：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−ベンジルオキシ−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１４８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸塩酸塩（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまでアルゴン下室温で撹拌した。反応を水で停止させ、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（７５ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得た。]
[0114] 実施例１９：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例１８の手順に従うが、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸塩酸塩の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して、７８％の収率（１１８ｍｇ）で黄色の固体を得た。黄色の固体をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過で単離し、真空下で乾燥して表題化合物（９０ｍｇ、９０％）を緑黄色の粉末として得た。]
[0115] 実施例２０：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例１９の手順に従うが、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、表題化合物（６７ｍｇ、５０％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。]
[0116] 実施例２１：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２０の手順に従うが、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、表題化合物（４７ｍｇ、７２％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。]
[0117] 実施例２２：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２３μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（４３ｍｇ、８０％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。]
[0118] 実施例２３：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２２の手順に従うが、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を使用して、表題化合物（８０ｍｇ、６７％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。]
[0119] 実施例２４：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２２の手順に従うが、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を使用して、表題化合物（４０ｍｇ、６１％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。]
[0120] 実施例２５：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）およびギ酸アンモニウム（０．３２ｇ、５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、反応が完了するまで９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却後、セライト層で濾過した。溶媒を濃縮して７−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これを精製せずに直接使用した。]
[0121] ７−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＰｈＮ（Ｔｆ）２（０．９４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、表題化合物（０．４２ｇ、４０％）を白色の固体として得た。]
[0122] ｂ）１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

５−メチル−７−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−１−（２Ｈ）−イル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、次いで窒素で再充填した。反応混合物を予熱した油浴中８０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応を水で停止させ、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色の固体（１２０ｍｇ、＞１００％）を得た。この固体をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．９ｍＬ）で処理した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を除去した後、得られた固体をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ）、ホルムアルデヒド（２２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を順次添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３工程で３７ｍｇ５０％の収率）を黄色の固体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（３６．５ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。]
[0123] 実施例２６：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリフロオロメチルフェニルボロン酸を使用して、表題化合物（４７ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。]
[0124] 実施例２７：４−（４−クロロフェニル）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を使用して、表題化合物（５５ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。]
[0125] 実施例２８：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を使用して、表題化合物（２０ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。]
[0126] 実施例２９：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用して、表題化合物（４６ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。]
[0127] 実施例３０：４−（ベンジルオキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：６０５６３０８

３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２０．０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）をＭａｓｃａｌらの手順(Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Markら; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387)に従って反応させて、表題化合物を６−ブロモ−位置異性体と７−ブロモ−位置異性体との１：１混合物（１３．２ｇ、６５％）として得、これを橙色の固体として得た：ESI MS m/z 239 [M + H]+。]
[0128] ｂ）７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：５９３５５４０

２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１３．２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）をＭａｓｃａｌらの手順(Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Markら; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387)に従って反応させて、表題化合物を７−ブロモ−位置異性体モと８−ブロモ−位置異性体との１：１混合物（８．８ｇ、６３％）として得、これを橙色の固体として得た：ESI MS m/z 251 [M + H]+。]
[0129] ｃ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（８．８１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、８−ブロモ位置異性体との混合物として存在）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。Ｂｏｃ無水物（７．８３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を添加した。２４時間後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９７：３〜７０：３０）で精製して７位置異性体および８位置異性体を分離し、表題化合物（３．３７ｇ、２７％）を白色の粉末として得た。]
[0130] ｄ）７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０重量％鉱油中分散液、３３０ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ヨウ化メチル（０．５２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、乾燥および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９７：３〜７５：２５）で精製して、表題化合物（１．７５ｇ、８６％）を白色の粉末として得た。]
[0131] ｅ）７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール

７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物（１．２４ｇ、９７％）を黄色の油として得た。]
[0132] ｆ）７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール

７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．２４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）との混合物に溶解し、ホルムアルデヒド（０．５６ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（１．１５ｇ、８８％）を白色の粉末として得た。]
[0133] ｇ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）窒素下撹拌溶液を、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を真空下に３０分置いた後、窒素で置換した。１３０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン、２５ｍＬ／分で３０分間）で精製して遊離塩基を得た。これを塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１当量）で処理し、混合物を濃縮して表題化合物（１３１ｍｇ、３３％）を黄色の固体として得た。]
[0134] 実施例３１：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−２−メトキシ−４−スチリルピリジン

４−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．８５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−フェニルビニルボロン酸（４．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を真空下ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で３０分間撹拌した。フラスコを窒素置換し、混合物を９０℃まで３０分間加熱した。冷却してすぐに混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、乾燥および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９７：３〜７５：２５）で精製して、表題化合物（１．９３ｇ、９３％）を橙色の油として得た。]
[0135] ｂ）２−メトキシ−４−フェネチルピリジン

（Ｅ）−２−メトキシ−４−スチリルピリジン（２２．１５ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、窒素気流で１０分間脱気した。パラジウム炭素(palladium on charcoal)（水分１０％、５ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を再び脱気し、触媒を濾過によって除去した。濾液を濃縮して表題化合物（２２ｇ、９８％）を緑色の油として得た。]
[0136] ｃ）４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

２−メトキシ−４−フェネチルピリジン（２２．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２００ｍＬ）中１２０℃で１８時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、溶媒の大部分が除去されるまで再濃縮した。固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物（２１．３ｇ、９５％）をベージュ色の固体として得た。]
[0137] ｄ）１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１１５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（５４ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。]
[0138] 実施例３２：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド

４−トリフロオロメチルベンジルアルコール（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、０．９２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−クロロピリジンＮ−オキシド（１．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却してすぐに混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、乾燥および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（０．６ｇ、１９％）を黄色の固体として得た。]
[0139] ｂ）４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド（６００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２０ｍＬ）中で１４０℃まで２時間加熱した。混合物を濃縮した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）水溶液との混合物中８０℃で１時間加熱した。得られた黒色溶液を１０ｍＬの体積まで濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（３：１）で抽出した。有機層を除去し、濃縮して表題化合物（５５０ｍｇ、９１％）を黄褐色の固体として得た。]
[0140] ｃ）１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（６７ｍｇ、３６％）を薄茶色の固体として得た。]
[0141] 実施例３３：４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：７７０７０４５

４−クロロベンジルアルコール（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、０．９２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−クロロピリジンＮ−オキシド（２．２７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却してすぐに、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、乾燥および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、２５ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（１．９ｇ、４７％）を橙色の固体として得た。]
[0142] ｂ）４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：７７０７７６２

実施例３２（工程ｂ）の手順に従って、４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド（１．９５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（１．０ｇ、５１％）を黄色の固体として得た。]
[0143] ｃ）４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応させて、表題化合物（２８ｍｇ、１７％）を黄色の固体として得た。]
[0144] 実施例３４：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−オキシド

２−ピリジルベンジルアルコール（１．６７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、０．９２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−クロロピリジンＮ−オキシド（２．２７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却してすぐに、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（６００ｍｇ、３８％）を茶色の固体として得た。]
[0145] ｂ）４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−オキシド（９．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１００ｍＬ）中で１４０℃まで２時間加熱した。この溶液を濃縮した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物中８０℃で１時間加熱した。得られた黒色溶液を濃縮し、残渣を熱したｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間フリーザー内に置いた。固体を濾別して表題化合物（１．９ｇ、２１％）を茶色の固体として得た。]
[0146] ｃ）１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２８ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。]
[0147] 実施例３５：４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド

実施例３４（工程ａ）に従って、５−クロロ−２−ピリジルベンジルアルコール（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）および４−クロロピリジンＮ−オキシド（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２．２ｇ、４０％）を黄褐色の固体として得た。]
[0148] 実施例３４（工程ａ）に従って、５−クロロ−２−ピリジルベンジルアルコール（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）および４−クロロピリジンＮ−オキシド（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２．２ｇ、４０％）を黄褐色の固体として得た。]
[0149] ｂ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３４（工程ａ）に従って、４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド（２．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．５２ｇ、６９％）を黄褐色の固体として得た。]
[0150] ｃ）７−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１４５ｍｇ、２５％）を黄色の固体として得た：ESI MS m/z 521 [M + H]+。]
[0151] ｄ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（１１４ｍｇ、９４％）を黄色の固体として得た。]
[0152] 実施例３６：４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）との混合物に溶解し、ホルムアルデヒド（９．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を添加した。４５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮して遊離塩基を得た。実施例３０（工程ｇ）の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物（８３ｍｇ、８６％）を橙色の固体として得た。]
[0153] 実施例３７：４−（４−クロロフェニル）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２８ｍｇ、１９％）を緑黄色の固体として得た。]
[0154] 実施例３８：４−（４−クロロフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を結合させて表題化合物（８５ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。]
[0155] ｂ）４−（４−クロロフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（３８ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。]
[0156] 実施例３９：１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン１−オキシド

４−クロロピリジンＮ−オキシド（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、４−トリフロオロメチルフェニルボロン酸（６．５７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を真空下ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中で３０分撹拌した。フラスコを窒素置換し、混合物を８０℃まで１０分間加熱した。冷却してすぐに、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、乾燥および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（１．９０ｇ、３４％）を黄褐色の固体として得た：ESI MS m/z 240 [M + H]+。]
[0157] ｂ）４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３２（工程ｂ）の手順に従って、４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン１−オキシド（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を反応させて、表題化合物（１．２６ｇ、６６％）を茶色の固体として得た。]
[0158] ｃ）９−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（９７ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。]
[0159] ｄ）１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、９−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（５３ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。]
[0160] 実施例４０：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１１７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（７０ｍｇ、３５％）を黄褐色の固体として得た。]

权利要求:

請求項1
式Ｉの化合物：（式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｇは、−ＣＲ１２Ｒ１３−ＮＲ５−または−ＮＲ５−ＣＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ５は、Ｈ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよい複素環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０であり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または結合であり、かつＢは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、但し、Ｌが直接結合の場合には、Ｂは非置換ヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールにはなり得ない）。
請求項2
Ｇが−ＣＨ２−ＮＲ５−である、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｇが−ＮＲ５−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
請求項4
Ｒ５がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項5
Ｒ５が場合により置換されてもよいアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項6
Ｒ５が、メチル、エチル、２−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチルおよび（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルから選択される、請求項５に記載の化合物。
請求項7
Ｒ５が場合により置換されてもよい複素環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項8
Ｒ５が、ピペリジン−４−イルおよび１−メチルピペリジン−４−イルから選択される、請求項７に記載の化合物。
請求項9
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項10
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項11
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ場合により置換されてもよいアルキルである、請求項７または８に記載の化合物。
請求項12
Ｒ６およびＲ７が、メチル、２−ピロリジン−１−イルメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
請求項13
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ場合により置換されてもよい複素環である、請求項７または８に記載の化合物。
請求項14
Ｒ６およびＲ７が、ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルおよび（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
請求項15
Ｒ１がＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項16
Ｒ１がアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項17
Ｒ１がメチルおよびエチルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
請求項18
以下の構造：を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
請求項19
以下の構造：を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
請求項20
Ｌが結合である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項21
Ｌが−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項22
Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項23
Ｌが−ＣＨ＝ＣＨである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項24
Ｂがアリールである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項25
Ｂがフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
請求項26
Ｂがヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項27
Ｂがピリジニルである、請求項２６に記載の化合物。
請求項28
Ｂがピリジン−２−イルである、請求項２７に記載の化合物。
請求項29
Ｂがピリジン−３−イルである、請求項２７に記載の化合物。
請求項30
Ｂがピリダジニルである、請求項２６に記載の化合物。
請求項31
Ｂがピリダジン−３−イルである、請求項３０に記載の化合物。
請求項32
Ｂがピリミジニルである、請求項２６に記載の化合物。
請求項33
Ｂがピリミジン−５−イルである、請求項３２に記載の化合物。
請求項34
Ｂがピリミジン−２−イルである、請求項３２に記載の化合物。
請求項35
Ｂがシクロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項36
Ｂがシクロヘキシルである、請求項３５に記載の化合物。
請求項37
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項38
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つがＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの残りがトリフロオロメチル、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシおよびメチルチオから選択される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項39
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つがＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの別の１つがＣｌであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの残りの１つがＦ、Ｃｌまたはメトキシである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項40
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つがＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの別の１つがＦであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの残りの１つがメトキシである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項41
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つがＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの別の１つがメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの残りの１つがメチルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項42
Ｂが、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と共に、フェニル、４−トリフロオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル、２−（トリフロオロメチル）ピリミジン−５−イル、５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、シクロヘキシル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−メタンチオフェニルおよび４−メトキシ−２−メチルフェニルから選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項43
以下：から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項44
以下：から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項45
Ｒ１が置換アルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項46
Ｒ１がジフルオロメチルおよびエトキシメチルから選択される、請求項４５に記載の化合物。
請求項47
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがＨである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項48
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項49
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがメチルである、請求項４８に記載の化合物。
請求項50
Ｒ１０がアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項51
Ｒ１０がメチルである、請求項５０に記載の化合物。
請求項52
Ｒ１０が置換アルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項53
Ｒ１０がヒドロキシメチルである、請求項５２に記載の化合物。
請求項54
Ｒ１１がアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項55
Ｒ１１がメチルである、請求項５４に記載の化合物。
請求項56
Ｒ１２がアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項57
Ｒ１２がメチルである、請求項５６に記載の化合物。
請求項58
Ｒ１３がアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項59
Ｒ１３がメチルである、請求項５８に記載の化合物。
請求項60
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれメチルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項61
Ｒ１４がＨである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項62
Ｒ１４がハロゲンである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項63
Ｇが−ＣＨ２−ＮＲ５−または−ＮＲ５−ＣＨ２−であり、Ｒ１およびＲ５がそれぞれ独立してＨまたはメチルであり、Ｒ１４がＨであり、Ｒ１５がＨまたはハロゲンであり、Ｂがフェニルまたはヘテロアリールであり、かつ（ａ）Ｌが−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは（ｂ）Ｌが直接結合である場合には、Ｒ２が、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３および−ＣＮから選択され、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項64
薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項65
前記塩がＨＣｌ塩である、請求項６４に記載の化合物。
請求項66
請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
請求項67
肥満の軽減を必要とする患者に肥満の軽減に有効な量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、肥満の治療方法。
請求項68
不安症の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、不安症の治療方法。
請求項69
鬱病の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、鬱病の治療方法。
請求項70
非アルコール性脂肪肝疾患の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患の治療方法。
請求項71
ＭＣＨ１受容体モジュレーターを用いた治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＭＣＨ１受容体モジュレーターを用いた治療に感受性のある疾患または状態の治療方法。